tocagen致力于開(kāi)發(fā)的，廣泛適用的候選產(chǎn)品，這些候選產(chǎn)品旨在激活患者從內(nèi)部抵抗自身癌癥的免疫系統(tǒng)。利用我們專有的逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制載體（RRV）技術(shù)平臺(tái)，我們正在對(duì)候選產(chǎn)品Toca 511和Toca FC進(jìn)行研究，以治療腦癌，膀胱癌和其他嚴(yán)重未滿足醫(yī)療需求的晚期癌癥的患者。其他RRV產(chǎn)品候選產(chǎn)品正在臨床前開(kāi)發(fā)中。

TOCAGEN PIPELINE

候選人

tocagen TOCA 511 和 TOCA FC

TOCA 5
復(fù)發(fā)性高級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤

第三階段

NRG-BN006
新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（與NRG腫瘤學(xué)合作）

階段2

TOCA 6
晚期實(shí)體瘤（CRC，胰腺，肉瘤和肺）

階段1

TOCA 8
復(fù)發(fā)性高級(jí)別非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌

階段1

候選人

基因療法

腫瘤待定

發(fā)現(xiàn)

* NRG腫瘤學(xué)是研究的贊助者；由國(guó)家癌癥研究所資助。

TOCA 511 和 TOCA FC

1個(gè)

向患者施用Toca 511

2

Toca 511選擇性感染并通過(guò)腫瘤擴(kuò)散

3

Toca 511將一種稱為胞嘧啶脫氨酶（CD）的基因傳遞給癌細(xì)胞

4

患者服用稱為Toca FC的口服片劑

5

CD酶將Toca FC轉(zhuǎn)化為抗癌藥，被感染癌細(xì)胞內(nèi)的5-FU

6

5-FU殺死癌細(xì)胞并激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致腫瘤清除

Toca 511和Toca FC正在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的3期試驗(yàn)（Toca 5），以及一項(xiàng)針對(duì)晚期癌癥患者的1b期試驗(yàn)（Toca 6）的研究。我們還計(jì)劃與NRG腫瘤學(xué)合作，對(duì)新診斷出的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（NRG-BN006）的患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并針對(duì)復(fù)發(fā)性高級(jí)別非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（Toca 8）患者進(jìn)行1期試驗(yàn)。

Toca 511（vocimagene amiretrorepvec）是一種研究性的可注射逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制載體（RRV），編碼前藥激活酶胞嘧啶脫氨酶（CD）。CD來(lái)源于酵母，而人類自然沒(méi)有這種基因。它選擇性地傳遞給癌細(xì)胞意味著被感染的癌細(xì)胞選擇性地?cái)y帶CD基因并產(chǎn)生CD蛋白。

Toca FC是口服研究性的5-氟胞嘧啶（5-FC）緩釋制劑。5-FC是作為抗癌藥無(wú)效的前藥。在人類中，口服的Toca FC被吸收并通過(guò)血流，穿過(guò)血腦屏障并擴(kuò)散到癌細(xì)胞中。在動(dòng)物模型中，Tocagen已顯示，在產(chǎn)生CD蛋白的Toca 511感染癌細(xì)胞中，高濃度5-FC轉(zhuǎn)化為活性抗癌藥物5-FU。5-FU是在許多常規(guī)化學(xué)療法中使用的*的抗癌藥。

Toca 511和Toca FC在腫瘤微環(huán)境中具有雙重作用機(jī)制：除了直接殺死Toca 511感染的癌細(xì)胞外，5-FU還可以殺死周圍未感染的癌細(xì)胞和免疫抑制的髓樣細(xì)胞，包括髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞或MDSC，以及與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞或TAM。癌細(xì)胞死亡釋放與損傷相關(guān)的分子模式或DAMP，與病原體相關(guān)的分子模式或PAMP和癌癥相關(guān)抗原，從而導(dǎo)致抗原呈遞和T細(xì)胞活化。這種癌細(xì)胞的殺傷導(dǎo)致癌癥相關(guān)抗原以及局部炎癥性DAMP和PAMP的釋放，刺激腫瘤微環(huán)境中的抗原呈遞細(xì)胞將癌癥相關(guān)抗原呈遞給免疫系統(tǒng)的CD4（輔助）和CD8（殺手）T細(xì)胞。這導(dǎo)致這些細(xì)胞針對(duì)癌癥相關(guān)抗原的進(jìn)一步誘導(dǎo)和利用，以殺死更多癌細(xì)胞并提供對(duì)癌癥的持久控制，這一過(guò)程稱為獲得性免疫。這種方法旨在選擇性地破壞體內(nèi)的癌細(xì)胞，而不會(huì)損害健康細(xì)胞。

基于臨床前數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為Toca 511和Toca FC在多種實(shí)體瘤癌癥中可能具有治療益處。由于迄今為止Toca 511和Toca FC在臨床試驗(yàn)中耐受??良好，因此Tocagen認(rèn)為可以將其添加到既定的癌癥治療方法中，而不會(huì)產(chǎn)生額外的毒性。